关键词:
格列本脲
目标温度管理
心脏骤停
心肺复苏
神经保护
磺脲类受体
1-瞬时受体电位M4
摘要:
研究背景心脏骤停(cardiac arrest, CA)导致死亡的一个重要病因。根据官方统计,美国每年有约10万的院外心脏骤停(out of hospital cardiac arrest, OHCA)患者,但实际发生的人数应该在这的两到三倍以上。我国目前虽还没有大规模的统计学数据,但一项对中国北京、广州、克拉玛依和盂县四地的调查研究显示,CA的年发生率约为41.8/10万人。近些年来虽然随着现代心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)技术和急诊医务人员技术水平的不断提高,更多的CA患者得到及时有效的救治,自主循环恢复(return of spontaneous circulation, ROSC)的比例也不断提高,但患者的预后却没有得到明显的改善。据统计,发生OHCA后入院的患者,出院时不伴有严重神经功能残疾者不足10%。心脏骤停的患者在ROSC后病情进展的原因与心脏停跳后长时间的、完全的全身缺血后心肺复苏成功导致的再灌注损伤有关。这种疾病状态被称之为“心脏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome, PC AS)",包括三个主要方面:①心脏骤停后脑损伤;②心脏骤停后心功能不全;③系统性的缺血/再灌注反应。而导致心脏骤停的病理状态的持续存在则可能成为决定预后的第四大因素。其中,心脏骤停后脑损伤是导致ROSC患者死亡和致残的最重要原因。在一项对CA后幸存入住ICU但随后在院内死亡的病人的调查中,68%的OHCA患者以及23%的院内CA患者死于脑损伤。CA/CPR导致脑损伤的机制非常复杂,包括神经兴奋毒性、钙稳态失衡、自由基的产生、病理性的蛋白酶瀑布链以及细胞死亡信号通路的激活。在组织学上,位于海马、皮层、小脑、纹状体和丘脑等部位对缺血异常敏感的神经元在数小时至数天内可出现退行性变。心脏骤停后可出现细胞的坏死和凋亡,但两者对神经元退行性变作用的大小仍没有定论,推测其可能与患者的发病年龄和受检测的细胞亚群有关。这种相对较长的损伤瀑布链和组织学变化就提示了CA/CPR后的神经保护策略有较宽的时间窗。迄今为止,目标温度管理(target temperature management,TTM),也称治疗性亚低温(therapeutic mild hypothermia),是唯一被证明可改善OHCA患者预后的治疗措施。治疗性亚低温或TTM,是指将患者的核心体温在短时间内降至32~34℃(或32~36℃),维持12~24h后,将体温重新缓慢恢复到正常的过程。亚低温开始作为指南推荐的直接证据来自于2002年的两项里程碑式的临床试验:其中一项将273例起于室颤的OHCA患者分为亚低温组(32-34℃,维持24h)和常温对照组,结果发现亚低温治疗组患者的神经功能预后良好的比例和生存率均显著高于常温对照组;几乎同时进行的另一项研究也将心脏骤停ROSC后昏迷的患者分为亚低温组(33℃,维持12h)和常温对照组,发现亚低温治疗可以改善患者的生存率和神经功能预后。然而,Nielsen等牵头实施的一项国际化多中心研究将受试者的目标温度随机分为33℃和36℃,却发现33℃的目标温度与36℃相比并没有使受试者在生存率和神经功能方法获益,使得亚低温的最佳目标温度饱受争议。据此,最新的美国心脏协会指南推荐将CA/CPR后的患者的目标温度尽快降至32~36℃,达到目标温度后维持24h以上。同时,TTM作为一个旨在对患者目标温度进行严格管理的范式似乎更容易被接受。尽管TTM在室颤或无脉性室速等可电击复律性病因引起的CA中显示出卓越的神经保护作用,TTM在其他非可电击复律性病因引起的CA的保护作用证据尚不充分。另外,TTM所带来的副作用及其实施过程中所需要投入的医护劳力和花费也是值得关注的问题。总的来说,目前对TTM的利用仍然不足。因此,寻找替代TTM或者能与TTM联合使用的治疗方法成为治疗PCAS亟需解决的问题。格列本脲是一种磺脲类药物,在临床上作为一种口服降糖药已有数十年的应用历史。磺脲类药物均通过抑制磺脲类受体(sulfonylurea receptor 1, SUR1)起作用。在对2型糖尿病患者的治疗中,格列本脲可通过抑制胰岛β细胞上的钾离子ATP通道(SUR1-Kir6.2)促使胰岛素的分泌而发挥降血糖作用。但近些年来,格列本脲却因其可抑制一个称为磺脲类受体1-瞬时受体电位M4(sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential M4, SUR1-TRPM4)通道的活性而在急性神经损伤中起多能保护作用重新受到关注。研究发现格列本脲可通过抑制SUR1-TRPM4活性,对多种啮齿类动物的中枢神经系统病理性损伤模型起神经保护作用,包括脑梗死和出血