关键词:
食管胃结合部腺癌
血液学指标
列线图
淋巴结转移
预后
摘要:
研究背景食管胃结合部腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma,EJA)是一种较常见的恶性肿瘤,发生在食管下段和胃贲门之间。近几十年来,在西方国家和东亚,尤其是在中国和日本,EJA的发病率呈上升趋势。与食管癌、胃癌相比,EJA的5年生存率更低,对患者生存构成了严重威胁。EJA淋巴结转移情况是临床治疗策略的选择和患者预后评估的重要参考指标。目前,术前评估EJA淋巴结状态主要依赖于影像学技术检查,如计算机断层成像技术和超声检查等,但其诊断准确率较低;与此同时,基于解剖学的TNM分期预测患者预后也被证明存在局限性。由此可见,EJA需要更精准的术前淋巴结预测和生存预后评价工具。近年来,越来越多的研究发现,临床血液学指标与肿瘤患者的淋巴结转移和生存期之间存在相关性,有望作为预测肿瘤淋巴结状态和预后的标志物。研究目的本研究以EJA手术患者的术前临床实验室血液检测结果为基础构建列线图,评价并验证其在术前预测淋巴结转移和评估患者预后的价值。实验方法我们从汕头大学医学院附属肿瘤医院纳入接受手术治疗的EJA患者共781例,同时收集患者术前血常规、生化指标和凝血功能指标等实验室血液学检测结果、人口社会学指标和肿瘤TNM分期,以及患者随访等相关数据。将上述患者按照入院手术时间的先后顺序分为训练组(2003年至2010年,共465例)和验证组(2011年至2017年,共316例)。首先,在训练组中,以包括术前血液学指标和人口社会学指标等52个参数,使用Lasso回归进行筛选并构建血液学评分(Hematological score,H-score),用于建立淋巴结转移预测模型(H-score列线图);再者,通过单因素和多因素Cox回归分析在上述52个参数中筛选有意义的变量,以构建预测EJA患者总生存率(overall survival,OS)的列线图(OS列线图)。接着,我们采用Harrell一致性指数(consistence index,C-index)来评价列线图的判别性能,并用净重新分类指数(net reclassification improvement,NRI)和整体鉴别指数(integrated discrimination improvement,IDI)来评价OS列线图对TNM分期预测预后准确性的提升程度。同时,通过Bootstrap自抽样法、边际估计和模型平均预测概率创建校准曲线。此外,通过OS列线图评分进行风险分层,以Kaplan-Meier生存曲线对不同风险患者进行预后分析。最后,在验证组中对上述列线图的价值进行验证。结果在预测EJA淋巴结转移方面中,利用Lasso回归所构建的新指标H-score共包含了7个变量:血小板计数、中性粒细胞比值、纤维蛋白原、碱性磷酸酶、葡萄糖、C反应蛋白与白蛋白比值和系统性免疫炎症评分。在训练组和验证组中,H-score预测患者淋巴结转移的C-index分别为0.684(95%CI:0.629~0.738)和0.630(95%CI:0.556~0.703),而且,校准曲线提示H-score列线图预测淋巴结转移阳性概率的准确性较好。在EJA预后预警方面中,OS列线图包含了以下12个指标:年龄、体质指数、血小板计数、谷草转氨酶与谷丙转氨酶比值、碱性磷酸酶、白蛋白、尿酸、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、补体3、B因子和系统性免疫炎症评分。在训练组中,术前单独使用OS列线图的C-index为0.652(95%CI:0.620~0.684),高于TNM分期(0.623,95%CI:0.598~0.647;p=0.044);当OS列线图与TNM分期联合使用,C-index进一步提高到0.709(95%CI:0.680~0.737),而且NRI和IDI提示其能明显改善单独使用TNM分期的预测能力(NRI=0.300,IDI=0.114,p<0.001)。在验证组中,两者联合预测患者预后的C-index为0.674,优于单独使用TNM分期(0.616;p=0.005),同样能提升TNM分期的预测能力(NRI=0.265,IDI=0.054,p<0.05)。校准曲线显示OS列线图预测5年OS的准确性与患者实际情况较匹配。随后,我们根据OS列线图评分将患者分为高风险组和低风险组,Kaplan-Meier生存曲线结果显示,与低风险组患者相比,高风险组患者的5年OS更差(训练组:59.6%vs.26.2%;验证组:58.6%vs.38.6%;均p<0.0001)。结论基于临床血液学指标建立的H-score列线图和OS列线图,是EJA潜在的淋巴结状态和生存预测模型,可能帮助评估术前EJA患者淋巴结转移情况和患者预期总生存率。